I ricercatori della NYU Langone Health hanno sviluppato un composto sperimentale capace di intervenire su un meccanismo chiave delle complicanze diabetiche, aprendo scenari terapeutici finora inesplorati.
Per decenni, la maggior parte dei trattamenti contro il diabete si è concentrata sul controllo della glicemia, senza intervenire sulle cause profonde delle complicanze a carico di organi vitali. Un team della NYU Langone Health ha ora identificato una molecola sperimentale, RAGE406R, che agisce in modo innovativo su un bersaglio molecolare finora poco considerato. Nei test condotti su modelli murini, il composto ha mostrato di poter limitare la morte cellulare, ridurre l’infiammazione cronica e proteggere organi come cuore e reni nei contesti sia del diabete di tipo 1 che di tipo 2.
Pubblicata sulla copertina di Cell Chemical Biology, la scoperta offre nuove prospettive terapeutiche in un ambito ancora privo di soluzioni efficaci. A differenza dei farmaci attuali, che si concentrano sulla riduzione dello zucchero nel sangue, RAGE406R agisce direttamente su una via molecolare responsabile dell’infiammazione e dei danni tissutali.
Come funziona RAGE406R: bloccare l’infiammazione alla radice
Alla base del meccanismo d’azione di RAGE406R c’è l’interazione tra due proteine: RAGE, un recettore cellulare che risponde agli AGEs (prodotti finali della glicazione avanzata), e DIAPH1, una proteina coinvolta nella formazione del citoscheletro. In presenza di alti livelli di zuccheri, tipici del diabete, questa interazione si intensifica, alimentando l’infiammazione cronica e rallentando i processi di riparazione.
RAGE406R interrompe questa catena di eventi legandosi al recettore RAGE al posto di DIAPH1, bloccando così la formazione di strutture di actina anomale. Questo intervento mirato consente di modulare l’infiammazione senza compromettere la risposta immunitaria generale, aprendo la strada a trattamenti più sicuri e mirati.
Guarigione delle ferite: risultati promettenti nei modelli animali
Uno degli aspetti più significativi dello studio è emerso nel contesto della guarigione delle ferite, una delle complicanze più debilitanti del diabete. Applicato localmente sulla cute lesionata di topi obesi affetti da diabete di tipo 2, RAGE406R ha accelerato sensibilmente la chiusura delle ferite in entrambi i sessi. Questo effetto è stato attribuito alla sua capacità di modulare la risposta immunitaria, riducendo in particolare i livelli della molecola proinfiammatoria CCL2, coinvolta nell’attivazione dei macrofagi.
“Attualmente non esistono trattamenti che affrontino le cause profonde delle complicanze diabetiche, e il nostro lavoro dimostra che RAGE406R può farlo, non abbassando la glicemia elevata, ma bloccando l’azione intracellulare di RAGE” ha spiegato Ann Marie Schmidt, co-autrice senior dello studio e titolare della cattedra Dr. Iven Young Professor of Endocrinology presso la NYU Grossman School of Medicine. Secondo la ricercatrice, il composto potrebbe colmare importanti lacune terapeutiche, specialmente per il diabete di tipo 1, dove le opzioni attuali sono ancora più limitate.
Una nuova via terapeutica da validare in studi clinici
Lo sviluppo di RAGE406R rappresenta un successo della chimica medicinale moderna. Inizialmente, i ricercatori avevano selezionato oltre 58.000 molecole per identificare potenziali inibitori della via RAGE-DIAPH1. Il primo candidato, RAGE229, è stato scartato per sospetti effetti mutageni. La molecola è stata quindi riprogettata, eliminando le porzioni strutturali problematiche ma conservando l’efficacia, dando vita a RAGE406R.
“I nostri risultati indicano una promettente nuova via per il trattamento del diabete nel futuro. I risultati dello studio attuale servono da trampolino per lo sviluppo di terapie per entrambi i tipi di diabete e per la progettazione di marcatori che possano misurare l’efficacia del nuovo trattamento negli animali vivi”, ha dichiarato Alexander Shekhtman, co-autore senior e professore alla State University of New York ad Albany. La possibilità di sviluppare biomarcatori specifici rappresenta un ulteriore passo avanti per monitorare l’efficacia della molecola in studi preclinici e futuri trial clinici.
Finanziata dal U.S. Public Health Service e sostenuta dal Diabetes Research Program della NYU, la ricerca ha coinvolto un team multidisciplinare che include, tra gli altri, Michaele Manigrasso, Gautham Yepuri e Gregory Theophall. Nonostante i risultati promettenti, l’approvazione clinica di RAGE406R richiederà anni di studio per valutarne sicurezza, dosaggio ed efficacia nell’uomo. Se i dati futuri confermeranno le premesse, potremmo trovarci di fronte a un cambio di paradigma nella lotta alle complicanze diabetiche, con la possibilità di estendere l’uso del composto anche in formulazioni sistemiche per la protezione di organi interni.